以微米或納米度量的微球，是生物制藥、體外診斷等領(lǐng)域不可或缺的核心基礎(chǔ)材料，有著極大的制備和應(yīng)用難度，曾被《科技日?qǐng)?bào)》列為 35 項(xiàng)“卡脖子”關(guān)鍵核心技術(shù)領(lǐng)域之一。國(guó)家多個(gè)部門在聯(lián)合發(fā)布的《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》中，明確要重點(diǎn)發(fā)展微球在內(nèi)的高端制劑、發(fā)展高端制劑產(chǎn)業(yè)化技術(shù)。

工業(yè)級(jí)產(chǎn)能問(wèn)題逐被攻破，微流控制備微球邁上發(fā)展新臺(tái)階。此前利用微流控技術(shù)進(jìn)行微球制備多在科研界探索但尚未在產(chǎn)業(yè)界落地，最大的問(wèn)題在于產(chǎn)能。單個(gè)通道的微流控芯片每小時(shí)的微球生成量不超過(guò)500μl，這一通量能夠滿足科研需求，但卻無(wú)法滿足動(dòng)輒幾千上萬(wàn)升的工業(yè)化場(chǎng)景。

從反應(yīng)到生產(chǎn)，微流控制備微球開(kāi)啟微流控技術(shù)發(fā)展新時(shí)代。不同于檢測(cè)領(lǐng)域?qū)⑽⒘骺匦酒鳛楹牟氖褂?，微球制備將微流控芯片作為生產(chǎn)工具，完成從芯片實(shí)驗(yàn)室（Lab-on-Chip）到芯片工廠（Factory-on-Chip）的角色轉(zhuǎn)換。

與此同時(shí)，生產(chǎn)型微流控芯片不同于傳統(tǒng)反應(yīng)型微流控芯片，在芯片的材質(zhì)、使用壽命、溫度耐受度、有機(jī)溶劑耐受度、通量、通道均勻度、鍵合度等方面均有更高的要求。

比如反應(yīng)型微流控芯片作為耗材，用完即棄，對(duì)使用壽命無(wú)要求，但作為生產(chǎn)工具，芯片的使用壽命顯著影響生產(chǎn)成本和流程復(fù)雜度，需要多種手段將芯片的耐用性和耐久性提高至工業(yè)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

反應(yīng)型微流控芯片反應(yīng)和操作往往在室溫或低溫下進(jìn)行，對(duì)芯片基材和涂層的耐高溫?zé)o要求，但生產(chǎn)型微流控芯片需要處理高溫高壓和高粘度復(fù)雜流體，對(duì)微流控器件和微流控芯片的設(shè)計(jì)要求極高。

微流控芯片制備微球，高性能、彌補(bǔ)傳統(tǒng)生產(chǎn)方式短板。

傳統(tǒng)微球制備方式無(wú)法實(shí)現(xiàn)精確調(diào)控，不能滿足市場(chǎng)日益復(fù)雜和多樣化的微球需求。傳統(tǒng)的微球制備以釜式反應(yīng)為主，將原料和試劑投入反應(yīng)釜中，通過(guò)控制轉(zhuǎn)速、溫度和反應(yīng)時(shí)間，以獲得目標(biāo)微球產(chǎn)物，整個(gè)過(guò)程在一個(gè)宏觀的反應(yīng)環(huán)境下進(jìn)行。這種制備方式相對(duì)簡(jiǎn)單，經(jīng)過(guò)多年發(fā)展已進(jìn)入成熟的商業(yè)化應(yīng)用階段。

但微球制備是微觀層面的反應(yīng)，微球成球過(guò)程往往伴隨著復(fù)雜的物理剪切和化學(xué)合成，反應(yīng)試劑中的多種組分也會(huì)影響成球的過(guò)程和效果，宏觀的釜式反應(yīng)無(wú)法實(shí)現(xiàn)精確調(diào)控。

當(dāng)微球需求日益復(fù)雜和多樣化，市場(chǎng)需求端對(duì)微球性能和制備工藝提出更高要求，釜式反應(yīng)愈難滿足產(chǎn)業(yè)需求。

多種新微球制備方法出現(xiàn)，其中微流控技術(shù)有望同時(shí)解決微球制備過(guò)程中微觀控制和宏觀量產(chǎn)這對(duì)矛盾。在市場(chǎng)需求的推動(dòng)下，微球制備技術(shù)快速前進(jìn)，出現(xiàn)了包括膜乳化、噴射法和微流控生產(chǎn)等多種新型微球制備方法，均能制備高均一度的微球。

但目前膜乳化法的大規(guī)模生產(chǎn)能力還有待驗(yàn)證，全球范圍內(nèi)如日本SPG、英國(guó) Micropore等上述公司又牢牢掌握著上游膜材供應(yīng)。采用噴射法制備的微球，其生產(chǎn)效率較低、生產(chǎn)過(guò)程中微球易于粘連形成堵塞，產(chǎn)出微球的耐壓性能目前還有較大進(jìn)步空間。

微流控制備微球具有高性能，同時(shí)彌補(bǔ)傳統(tǒng)微球制備短板。以瓊脂糖微球?yàn)槔?，在微流控生產(chǎn)技術(shù)出現(xiàn)以前，瓊脂糖微球主要采用乳化攪拌法在反應(yīng)釜中完成生產(chǎn)，這種方法生產(chǎn)的基球往往需要篩分來(lái)獲得需要的粒徑，不僅產(chǎn)率低，粒徑方差往往也在 50%以上。

mRNA 疫苗生產(chǎn)的公認(rèn)核心控速步驟是脂質(zhì)溶液與 mRNA 水相在微流控芯片或T 型連接通道中混合，以獲得脂質(zhì)包裹的mRNA。2018 版《FDA脂質(zhì)體技術(shù)指南》明確指出，脂質(zhì)體的平均粒徑和粒度分布是脂質(zhì)體藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在質(zhì)量控制上，需保證批 次間的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性，保證脂質(zhì)體粒徑均一，必須嚴(yán)格控制在幾十納米的量級(jí)，藥物包封率須在90%以上。而過(guò)去20多年，產(chǎn)業(yè)內(nèi)沒(méi)有合適的方法解決這些問(wèn)題，直到微流控技術(shù)的出現(xiàn)。利用微流控芯片可實(shí)現(xiàn)尺寸可調(diào)的具有良好單分散性和封裝效率的LNP 藥物微球制備。

打破中高端微球進(jìn)口壟斷，微流控芯片制備微球能滿足市場(chǎng)復(fù)雜多樣化定制需求，生產(chǎn)效率提升且成本下降。

目前生命科學(xué)/生物技術(shù)/生物制藥領(lǐng)域不同功能不同結(jié)構(gòu)的微米級(jí)關(guān)鍵材料高效穩(wěn)定精細(xì)化生產(chǎn)方式欠缺，導(dǎo)致進(jìn)口壟斷，非常多的行業(yè)卡在某些關(guān)鍵技術(shù)節(jié)點(diǎn)上，而此類材料正是微流控可生產(chǎn)制造的范圍。

相比傳統(tǒng)制備技術(shù)除了具有制造粒徑均一、粒徑分布集中的直接產(chǎn)球能力、小粒徑層析微球的制備能力外，基于微流控技術(shù)進(jìn)行微球制備，還具有快速開(kāi)發(fā)不同粒徑、不同材質(zhì)、不同結(jié)構(gòu)微球的定制化能力，以及制造出雙層或多層材質(zhì)包裹的復(fù)雜微球。

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