在現(xiàn)有的實驗室條件下，普通的化學(xué)合成很難連續(xù)大規(guī)模合成化合物以滿足臨床前藥理實驗的需求。我們期望探索一種新的操作方法，大大提高合成效率，在保證安全性的前提下，短時間、大規(guī)模合成所需化合物?；诹黧w的微流控反應(yīng)器（Flow microreactors，F(xiàn)MRs）已被公認為化學(xué)合成的有利工具，它能快速混合反應(yīng)物、加快反應(yīng)熱交換、準確控制停留時間，既保證收率又能提高產(chǎn)量。微流控反應(yīng)器合成不僅可用于實驗室規(guī)模的合成，而且可用于工業(yè)規(guī)模的化學(xué)物質(zhì)的生產(chǎn)。

日本鈴鹿國際大學(xué)的吉田淳一教授課題組發(fā)表了應(yīng)用微流控反應(yīng)器優(yōu)化有機鋰化合物相關(guān)反應(yīng)的文章。由于有機鋰化合物性質(zhì)活潑、反應(yīng)條件難控制、副反應(yīng)多、產(chǎn)率低，可考慮用微流控反應(yīng)器優(yōu)化相關(guān)反應(yīng)。

無保護基團條件下合成化合物

由于有機鋰試劑能迅速與酮羰基親核加成，水解得醇類化合物，一般需要在反應(yīng)前用保護基團保護酮羰基，再與鋰試劑反應(yīng)。此類反應(yīng)步驟復(fù)雜，產(chǎn)率低。2011年發(fā)表在Nature Communication上的文章介紹了使用微流控反應(yīng)器實現(xiàn)無保護基的有機鋰化合物的反應(yīng)^[1]。

文章中運用流體微反應(yīng)器，無需加入保護基，即可得到所需的含鋰中間體。0℃下，正丁基鋰與2-溴-1，3，5-三甲基苯于M1中混合進料，R1中反應(yīng)生成苯基鋰。在-70℃下，化合物1與苯基鋰于混合器M2中混合，輸入反應(yīng)器R2。通過改進將兩個T型混合器與一個微反應(yīng)器結(jié)合，減小有機鋰中間體化合物2在反應(yīng)器R2中的停留時間，在一分子化合物2苯環(huán)上的鋰和另一分子2上的酮羰基反應(yīng)成二聚體4前，用親電試劑甲醇捕獲中間體2得化合物3，抑制羰基與鋰反應(yīng)，通過氣相色譜確認化合物3的收率。（反應(yīng)式如圖1所示；微流控反應(yīng)的設(shè)計示意圖如圖2所示，圖3為實體圖。）微流控反應(yīng)器中試劑入口和淬滅入口之間的反應(yīng)時間被稱為“停留時間”，通過調(diào)節(jié)這些位置之間的長度和流動速度，可以精確控制停留時間，并將停留時間縮短到毫秒級。實驗發(fā)現(xiàn)，隨著停留時間的縮短，中間體3的產(chǎn)率遠大于中間體4。當停留時間為0.003s時，化合物3的產(chǎn)率為90%；停留時間為0.0015s時，產(chǎn)率為91%。這項研究實現(xiàn)了在不加入保護基團的前提下合成復(fù)雜的有機化合物。

圖1：化學(xué)反應(yīng)式^[1]

圖2：微流控反應(yīng)器中的反應(yīng)過程^[1]

圖3：微流控反應(yīng)器設(shè)計實體圖^[1]

無催化劑條件下實現(xiàn)功能性有機鋰試劑的親電胺化

目前在有機合成中C-N鍵的形成大多是通過過渡金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)進行親核胺化得到，如Ullman–Goldberg胺化，Buchwald–Hartwig胺化，Chan–Lam偶聯(lián)等，同時，也有報道通過電化學(xué)和光氧化還原得到C-N鍵。

基于極性轉(zhuǎn)化策略，對碳離子（尤其是有機鋰化合物）進行親電胺化形成C-N鍵是一種可替代的策略。許多親電胺化試劑已被開發(fā)用于親電胺化有機金屬化合物，如有機鎂、有機鋅、有機銅和有機鋁。然而，這些金屬化合物通常是由相應(yīng)的有機鋰通過金屬交換來制備的。所以，直接胺化有機鋰才是一種更有效的方法。但由于有機鋰不穩(wěn)定和選擇性差，直接胺化有機鋰具有產(chǎn)率低、易產(chǎn)生副產(chǎn)物、適用范圍小等缺點。

2018年發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 的文章中，研究人員通過微流控反應(yīng)器實現(xiàn)了在無催化劑、溫和的條件下用胺化試劑對有機鋰中間體直接進行親電胺化反應(yīng)^[2]。首先通過實驗確認了最佳的胺化試劑1f，在普通的實驗條件下1f能作為親電試劑進攻苯基鋰上與鋰相連的帶負電荷的碳，考慮由于苯環(huán)上兩個氯的立體效應(yīng)抑制酮羰基與苯基鋰發(fā)生親核加成，并且其吸電子效應(yīng)增強了氮中心的親電性，產(chǎn)率達81%，之后用微流控反應(yīng)器制備1f（示意圖如圖4所示）。反應(yīng)在20℃條件下進行，用臺式流動核磁共振儀實時監(jiān)測生成物，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)時間在4min時反應(yīng)完全。胺化試劑1f無需純化即可用于下一步反應(yīng)。

實驗測得，鄰、對、間位有甲氧基的有機鋰中間體親電胺化產(chǎn)率均較高，分別為93%、87%、81%；帶吸電子基團的有機鋰中間體產(chǎn)率也較高。

在微流體反應(yīng)器中，有機鋰中間體和胺化試劑1f分別通過R1、R3輸入混合器M4,在反應(yīng)器R4中進行親電胺化反應(yīng)得到終產(chǎn)物，生成C-N鍵。其中，M1、R1反應(yīng)部分在0℃條件下進行，條件溫和。整個過程反應(yīng)時間少于5分鐘。相較于常規(guī)操作的-78℃，20min的反應(yīng)條件，有了很大的優(yōu)化。作者利用獲得的最優(yōu)條件，將溴代物的鋰化反應(yīng)，胺化試劑的制備以及有機鋰的親電胺化反應(yīng)全部整合到微反應(yīng)系統(tǒng)上實施。在較短的時間內(nèi)（＜5 min）以較高的收率實現(xiàn)了一套微反應(yīng)系統(tǒng)完成三步反應(yīng)的連續(xù)化過程（示意圖如圖5所示）。

圖4：胺化試劑1f的制備示意圖^[2]

圖5：親電胺化全過程示意圖^[2]

小結(jié)

基于集成合成、綠色和可持續(xù)概念，微流控反應(yīng)器越來越成為化學(xué)合成研究的重要工具。由此導(dǎo)出的“瞬化學(xué)”（flash chemistry）和流動化學(xué)（flow chemistry）概念熱度日益增加。相信隨著研究的不斷深入，微流控反應(yīng)器技術(shù)能帶給我們更加安全、有效、快捷的化學(xué)合成條件，大大加快新藥研發(fā)的效率。

參考文獻

[1] Kim, H., Nagaki, A., Yoshida, J. A flow-microreactor approach to protecting-group-free synthesis usingorganolithium compounds. Nat. Commun. 2011, 2, 264. 

[2] Kim, H., Yonekura, Y., Yoshida, J. I. ACatalyst-Free Amination of Functional Organolithium Reagents by Flow Chemistry. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57 (15), 4063-4066.

作者：葛媛媛

校稿：趙振江

編輯：沈子豪/王潔

華東理工大學(xué)/上海市新藥設(shè)計重點實驗室/李洪林教授課題組

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