微全分析系統(tǒng)自90年代提出以來，目前已發(fā)展成為當(dāng)今世界上最前沿的科技領(lǐng)域之一。憑借其高通量、低消耗的技術(shù)優(yōu)勢，將為生物醫(yī)藥、新藥合成篩選、臨床診斷等領(lǐng)域的研究和產(chǎn)業(yè)化打開一扇通往美好明天的大門。在第六屆微全分析學(xué)術(shù)會議期間，分析測試百科網(wǎng)記者有幸采訪到復(fù)旦大學(xué)的楊芃原教授，作為國家973項目“微流控學(xué)在化學(xué)和生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用基礎(chǔ)研究”首席科學(xué)家以及此次大會的承辦人，楊教授將從他的視角為我們介紹國際和我國微全分析領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀和前景。

 

                                   圖為：復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系 楊芃原教授

 

　　微全分析系統(tǒng)發(fā)展的三大里程碑

 

　　MEMS技術(shù)的興起

 

　　楊教授首先指出，90年代初期興起的MEMS(微機電系統(tǒng))技術(shù)是微全分析系統(tǒng)領(lǐng)域發(fā)展的第一大里程碑，MEMS融合了微電子與精密機械加工技術(shù)，包含微傳感器、微執(zhí)行器及信號處理、控制電路等，利用三維加工技術(shù)制造微米或納米尺度的零件、部件或集光機電于一體，完成一定功能的復(fù)雜微細系統(tǒng)，是實現(xiàn)“片上系統(tǒng)”的發(fā)展方向。

 

　　MEMS技術(shù)的實質(zhì)是半導(dǎo)體工藝，可以將三極管的尺寸做到比硅粒還要小，利用該項技術(shù)可以研制出基于半導(dǎo)體工藝的一些器件，例如轟動一時的小型直升飛機、小型齒輪的推出等。MEMS技術(shù)最大的優(yōu)勢在于可將所有的器件不僅能夠呈現(xiàn)出一層，還可實現(xiàn)多層豐富的立體結(jié)構(gòu)。

 

　　楊教授告訴我們，當(dāng)今MEMS技術(shù)最有代表性的部件為壓力傳感器，MEMS壓力傳感器可以用類似集成電路(IC)設(shè)計技術(shù)和制造工藝，進行高精度、低成本的大批量生產(chǎn)。相對于傳統(tǒng)的機械量傳感器，MEMS壓力傳感器的尺寸更小，最大的不超過1cm，使性價比相對于傳統(tǒng)“機械”制造技術(shù)大幅度提高。

 

　　MEMS與高分子化學(xué)技術(shù)的結(jié)合

 

　　第二大里程碑則是MEMS與高分子化學(xué)技術(shù)的結(jié)合。僅僅采用半導(dǎo)體工藝研制的芯片不能完全滿足化學(xué)家和生物學(xué)家的要求，化學(xué)材料芯片(即高分子芯片)的問世是微全分析領(lǐng)域的一項突破性進展，現(xiàn)已成為微全分析系統(tǒng)的核心器件。

 

　　Lab-on-a-chip(芯片實驗室)概念的提出

 

　　微全分析系統(tǒng)在應(yīng)用上的貢獻則是90年代末期Lab-on-a-chip(芯片實驗室)概念的提出。“Lab-on-a-chip” 是以芯片為平臺的微全分析系統(tǒng)，它是把生物和化學(xué)等領(lǐng)域所涉及的樣品制備、生物與化學(xué)反應(yīng)分離與檢測等基本操作單元集成到一塊幾平方厘米的芯片上，用以完成不同的生物或化學(xué)反應(yīng)過程，并對其產(chǎn)物進行分析的一種技術(shù)。通俗言之，就是將生物實驗室、化學(xué)實驗室和醫(yī)學(xué)實驗室等搬到一個芯片上，取代實驗室中各種各樣的器件、管道等。目前主要通過微陣列和微流控這兩種方式來實現(xiàn)。

 

　　Lab-on-a-chip 概念一經(jīng)提出，迅速獲得全球科學(xué)和產(chǎn)業(yè)屆推崇，如：2004年9月美國Business 2.0雜志的封面文章稱，芯片實驗室是“改變未來的七種技術(shù)”之一。2001年創(chuàng)刊的《Lab on a chip》(芯片實驗室)期刊現(xiàn)在影響因子已達6.5。楊教授還特別指出，在2006年7月出版的《Nature》上，共發(fā)表了包含有7篇述評文章的“芯片實驗室”專輯，非常系統(tǒng)地敘述了微流控芯片的研究歷史、現(xiàn)狀和應(yīng)用背景。

 

　　將微流控技術(shù)應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)的研究領(lǐng)域

 

　　疾病診斷和藥物篩選是現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)研究中的兩個重要課題，對提高人類的健康水平和生活質(zhì)量起著至關(guān)重要的作用。我國作為一個發(fā)展中的人口大國，面臨很大的醫(yī)療衛(wèi)生方面的壓力，迫切需要發(fā)展快速準(zhǔn)確的疾病診斷新方法和研發(fā)高通量高內(nèi)涵新藥。藥物篩選是新藥開發(fā)的關(guān)鍵步驟，細胞水平篩選因其更接近于生理條件，準(zhǔn)確率高，干擾因素少，正逐步成為藥物篩選的主流。

 

　　國家973項目“微流控學(xué)在化學(xué)和生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用基礎(chǔ)研究”以圍繞微流控技術(shù)高通量和低消耗的兩個基本特征，在微流控學(xué)理論、微流控技術(shù)和技術(shù)及其應(yīng)用三個層次開展深入系統(tǒng)的研究，發(fā)展面向國家重大需求的高通量低消耗的微流控反應(yīng)、分析、診斷和篩選新理論、技術(shù)和應(yīng)用。使我國在傳染性疾病的診斷、藥物分子合成與篩選、細胞和分子功能研究中取得新突破，邁上新臺階。楊教授作為該課題的首席科學(xué)家，首先向我們簡要介紹了整個項目的研究進展。

 

　　973項目“微流控學(xué)在化學(xué)和生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用基礎(chǔ)研究”共設(shè)置有7個課題：包括微流控系統(tǒng)介質(zhì)輸運與控制理論;高性能微流控芯片/器件的制備方法及相關(guān)理論;高速及多通道陣列微流控分離檢測新方法的研究;微流控學(xué)的化學(xué)合成方法;藥物高效篩選的微流控新方法及其應(yīng)用研究;分子功能和藥靶研究的微流控新方法;傳染性疾病診斷微流控新方法及其應(yīng)用研究。主要解決的關(guān)鍵科學(xué)問題是尋求和研究在微流控通道內(nèi)實現(xiàn)高通量、低消耗和低成本的化學(xué)合成、藥物篩選、疾病診斷的微流控學(xué)理論、技術(shù)和方法學(xué)。

 

　　楊教授作為此項課題的首席科學(xué)家，組織了由復(fù)旦大學(xué)、南京大學(xué)、浙江大學(xué)、大連理工大學(xué)、中科院化學(xué)所、科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所、清華大學(xué)、武漢大學(xué)八家單位的強大研究團隊，主要學(xué)術(shù)骨干均來自化學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、藥學(xué)、物理學(xué)和力學(xué)工程學(xué)等交叉學(xué)科，研究骨干中有4位國家杰出青年基金獲得者。

 

　　楊教授本人所在研究小組主要從事生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中蛋白的研究，在這里筆者也了解到其課題組在微流控技術(shù)方面的最新研究進展。

 

　　微流控快速在線酶解技術(shù)

 

　　楊教授首先向我們介紹了由其課題組開發(fā)的微流控快速在線酶解技術(shù)。酶解是蛋白質(zhì)組分析的重要前處理方法，傳統(tǒng)的酶解常需在37℃下進行12小時(即過夜)，在蛋白質(zhì)組學(xué)研究中是一個耗時較長的過程。課題組創(chuàng)新地將酶用介孔材料固定在微流控分析芯片上，大大增加了酶和蛋白的碰撞次數(shù)，反應(yīng)速率提高1000倍，酶解時間由原先的12小時縮短到只需2秒的時間，實現(xiàn)了微流控芯片上的高通量快速在線酶解，并大大減少了耗樣量。這對于實現(xiàn)高通量、高靈敏度的蛋白質(zhì)組學(xué)研究是一項顯著的技術(shù)革新。

 

　　用微流控芯片研究腫瘤細胞

 

　　微流控芯片已被證實的一大應(yīng)用是研究細胞(比如腫瘤細胞)和環(huán)境的相互作用。每個人達到一定的年齡階段，都有發(fā)生細胞癌變的可能，腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移往往是導(dǎo)致死亡的主要原因，目前在臨床上的主要手段就是當(dāng)腫瘤長到一定程度快轉(zhuǎn)移時，將其割掉，但大多數(shù)病人的存活期還是非常短。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人類希望能夠和腫瘤細胞和平共處，因此希望能研究清楚腫瘤細胞在什么環(huán)境下可以保持較為惰性的狀態(tài)，甚至發(fā)生逆轉(zhuǎn)。

 

      楊教授課題組從人類干細胞的研究中得到很多啟示，比如人類干細胞通過適當(dāng)改造可以具有逆轉(zhuǎn)的趨勢，而腫瘤組織中存在的某些癌細胞，在腫瘤形成過程中可充當(dāng)干細胞的角色。課題組主要利用芯片來培養(yǎng)癌癥細胞，通過觀察癌癥細胞的各種反應(yīng)，以及和其它細胞之間的相互作用，來研究腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機制，試圖來Educate(教會)腫瘤細胞如何轉(zhuǎn)換成良性。

 

       我國在微全分析領(lǐng)域的發(fā)展?fàn)顩r

　　我國近年來在微全分析領(lǐng)域的研究中取得了巨大的進展，發(fā)表的文章數(shù)量已僅次于美國位居世界第二位，這樣的學(xué)術(shù)成績在我國其它研究領(lǐng)域是非常罕見的。但同時楊教授也指出，雖然我國在中上等水平的文章中已具備很強的競爭實力，但還是缺乏一些頂尖級的研究成果，如在《Nature》、《Science》等一些學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表的文章數(shù)量還很不夠，這也是我國研究工作者今后努力的方向。

 

　　科學(xué)研究促進了儀器的研制與產(chǎn)業(yè)化。1999年9月，首臺微流控芯片商品化分析儀器Agilent 2100 Bioanalyser投放市場，用于核酸及蛋白質(zhì)分析。隨著微流控技術(shù)的基礎(chǔ)研究和技術(shù)研究越來越深入，使得整體技術(shù)發(fā)展速度加快，目前全世界有上百家生產(chǎn)微流控器件和設(shè)備的儀器公司，產(chǎn)品可應(yīng)用于檢測人體血液中血糖、一氧化氮濃度;針對肥胖病人檢測脂類濃度;以及病毒檢測等。

 

　　我國在儀器產(chǎn)業(yè)化方面，國家已支持幾千萬發(fā)展微流控器件，并已研制開發(fā)出商品化儀器，如上海光譜儀器有限公司與浙江大學(xué)已成功合作開發(fā)出一款小型基于微流控技術(shù)的DNA檢測儀。

 

　　微流控技術(shù)有望十年內(nèi)得到普遍應(yīng)用

　　MEMS技術(shù)從80年代初期發(fā)展到現(xiàn)在，經(jīng)過三十多年的發(fā)展，目前已有大量儀器產(chǎn)品應(yīng)用于現(xiàn)實生活中。目前采用MEMS技術(shù)開發(fā)的各種分析儀器，大多數(shù)基于純物理反應(yīng)機理，如半導(dǎo)體邏輯電路的生產(chǎn)制造，其穩(wěn)定性較高，應(yīng)用較為方便?；瘜W(xué)傳感器(如微流控芯片和微陣列芯片)則基于化學(xué)反應(yīng)機理，相對物理原理器件的檢測重復(fù)性還要差一些，這也是制約微流控技術(shù)發(fā)展的首要問題，所以科學(xué)家應(yīng)首先解決微流控化學(xué)反應(yīng)的可靠性問題。

 

　　楊教授也指出，采用微流控技術(shù)能夠生產(chǎn)出一些常規(guī)難以生產(chǎn)的化學(xué)物質(zhì)，如有些物質(zhì)在常規(guī)條件下無法反應(yīng)，但在微流控芯片上可以通過適當(dāng)?shù)耐緩綄崿F(xiàn)，并且得到較高的產(chǎn)率。

 

　　微流控技術(shù)涉及到電子學(xué)、機械、化學(xué)和物理等多門學(xué)科，在應(yīng)用方面還涉及到生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，所以需要更多的生物學(xué)家和臨床醫(yī)學(xué)家參與進來，才能使微流控技術(shù)更好地應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域。從廣義上來說，多方位合作和多學(xué)科交叉是非常必要的。楊教授預(yù)測在未來的十年時間里，微流控技術(shù)將會進入到老百姓的生活中，例如今后我們在家里利用基于微流控芯片技術(shù)的家用設(shè)備便能檢測血液中所有的指標(biāo)(包括62個)，無需再去醫(yī)院，檢測結(jié)果也可通過網(wǎng)絡(luò)傳遞給醫(yī)生，將節(jié)約大量的時間和成本。

 

　　科技讓生活更美好 微納讓科技更奇妙

 

　　楊教授作為第六屆微全分析學(xué)術(shù)會議的組織者，對大會的每一項流程都做了精心的準(zhǔn)備。給筆者印象最為深刻的是，在大會開幕式上的視頻短片，一張張蔚為壯觀的圖片和鼓舞人心的音樂展現(xiàn)了上海經(jīng)濟的快速發(fā)展和世博會的精彩盛況，使每位參會代表深深感觸到了科技給生活帶來的巨大變化。“城市，讓生活更美好”是2010年上海世博會的主題，楊教授將科技創(chuàng)新的世博會理念融入到本屆微全分析會議當(dāng)中，并將會議主題命名為 “科技讓生活更美好，微納讓科技更奇妙”。

 

　　為加強參會代表之間的學(xué)術(shù)交流，鼓勵優(yōu)秀墻報，組委會和會議贊助商特為此次會議設(shè)立了“優(yōu)秀墻報獎”20名、“墻報最佳人氣獎”20名、“優(yōu)秀展臺獎”4名以及“幸運獎”10名。為了增強評獎過程的互動性，組委會還制訂了一套非常新穎的評獎規(guī)則，即每位與會代表都將獲得象征各個獎項的、不同顏色的標(biāo)貼，可將所持標(biāo)貼貼在自己認為優(yōu)秀的墻報或展臺上，得標(biāo)簽多者則獲得這項“民選”獎項。組委會也為代表們安排了充足的時間參觀墻報展及廠商展臺，使得每位代表都能夠積極地參與進來，使得此次評獎規(guī)則獲得了非常滿意的效果。

 

　　采訪中楊教授還特別指出，2010年微納尺度分離和分析技術(shù)會議強調(diào)以“技術(shù)”為主，注重目前學(xué)校里已經(jīng)發(fā)展的技術(shù)、國外發(fā)展的先進技術(shù)，以及目前廠商已經(jīng)轉(zhuǎn)化的技術(shù)。希望通過本屆會議，為參會代表提供一個相互交流的平臺，通過相互學(xué)習(xí)使得我國微納研究和技術(shù)都能發(fā)展地更快更好。

 

標(biāo)簽:  微流控技術(shù) 芯片實驗室 實驗室組建 微流控芯片加工