類(lèi)器官是干細(xì)胞衍生的三維組織培養(yǎng)物，由多種細(xì)胞類(lèi)型組成，這些細(xì)胞類(lèi)型概括了其體內(nèi)對(duì)應(yīng)物的形態(tài)和功能。片上有機(jī)裝置是具有相互連接的孔和通道的微型芯片，使用灌注系統(tǒng)和微流體設(shè)計(jì)，以精確模擬體內(nèi)細(xì)胞所經(jīng)歷的體內(nèi)生理和機(jī)械力。這些技術(shù)最近已被用于體外復(fù)制器官的結(jié)構(gòu)和功能，預(yù)計(jì)將成為未來(lái)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的有前景的替代品。在本研究中，我們?cè)O(shè)計(jì)并制造了一種芯片上器官系統(tǒng)，用于安裝受乳腺腫瘤影響的貓的類(lèi)器官（FMT類(lèi)器官）和小鼠的正常腸道類(lèi)器官（MI類(lèi)器官），并向其灌注抗癌藥物。通過(guò)測(cè)量細(xì)胞活力和進(jìn)行遺傳分析，研究了藥物灌注對(duì)FMT和MI類(lèi)器官的影響。在用托替尼（10μM）或阿霉素（1μM）灌注48小時(shí)后，與非灌注條件相比，F(xiàn)MT類(lèi)器官的細(xì)胞存活率降低。藥物灌注后，F(xiàn)MT類(lèi)器官中p53和Caspase-9等凋亡相關(guān)基因的表達(dá)顯著上調(diào)。由于流速和藥物滲透的差異，裝置分支前后的細(xì)胞死亡率差異很大。用托可尼灌注MI類(lèi)器官也降低了存活率，正如在FMT類(lèi)器官中觀察到的那樣；然而，這是由于誘導(dǎo)壞死而不是凋亡?？傊覀兘⒌亩嗥鞴傩酒到y(tǒng)可用于體外評(píng)估抗癌藥物的敏感性和副作用，這可能有助于開(kāi)發(fā)癌癥患者的個(gè)性化藥物。

惡性腫瘤是狗和貓最常見(jiàn)的死亡原因。它們占所有貓死亡人數(shù)的三分之一，乳腺腫瘤在10-12歲的貓中最為常見(jiàn)。令人驚訝的是，貓的乳腺腫瘤中約有80%是惡性的，有很高的轉(zhuǎn)移傾向，在初步診斷時(shí)已經(jīng)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的貓的比例非常高，在20%到42%之間。盡管腫瘤根據(jù)大小和轉(zhuǎn)移的存在進(jìn)行分級(jí)，但預(yù)后較差，低級(jí)別腫瘤的中位生存期約為30個(gè)月，高級(jí)別腫瘤為8個(gè)月。此外，自發(fā)性貓乳腺腫瘤（FMT）被認(rèn)為是人類(lèi)侵襲性乳腺癌（HBCs）的自然模型，因?yàn)樗鼈冊(cè)谌丝诮y(tǒng)計(jì)學(xué)、流行病學(xué)和臨床病理學(xué)方面都有廣泛的相似之處。根據(jù)世界衛(wèi)生組織對(duì)乳腺腫瘤的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，HBCs是簡(jiǎn)單的腺上皮腫瘤。在這種情況下，F(xiàn)MT與HBCs表現(xiàn)出高度相似性，因?yàn)樵谪堉?，絕大多數(shù)FMT是惡性腺上皮腫瘤。患有乳腺腫瘤的貓通常通過(guò)切除乳腺來(lái)治療。由于乳腺通過(guò)淋巴管相互連接，復(fù)發(fā)率很高。如果患者被診斷為復(fù)發(fā)的高危人群，通常在手術(shù)后使用抗癌藥物如阿霉素和卡鉑進(jìn)行化療。在患有乳腺腫瘤的貓身上使用抗癌藥物會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。這些包括胃腸道毒性，如嘔吐和厭食；骨髓毒性，如白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥；以及心臟毒性和腎毒性，取決于抗癌藥物的類(lèi)型。癌癥細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的敏感性或耐藥性是抗癌治療中的主要關(guān)注點(diǎn)，同時(shí)評(píng)估體外藥物敏感性和副作用是具有挑戰(zhàn)性的。

類(lèi)器官（小型化器官）是干細(xì)胞衍生的3D細(xì)胞結(jié)構(gòu)，可以自我聚集、更新、分化和概括原始組織或器官的體內(nèi)形態(tài)和功能。類(lèi)器官在器官發(fā)生、藥物篩選和疾病建模方面顯示出巨大的前景。在之前的研究中，我們建立了從正常和癌組織中培養(yǎng)類(lèi)器官的方法。片上器官，也稱(chēng)為器官芯片、組織芯片或微生理系統(tǒng)，是一種細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)，旨在模擬多細(xì)胞組織和器官的功能。通過(guò)模擬生物體的復(fù)雜功能，這些系統(tǒng)可以再現(xiàn)細(xì)胞間的相互作用和高級(jí)生理功能。最近，使用各種器官芯片設(shè)備對(duì)各種器官和疾病進(jìn)行了建模。將患者來(lái)源的癌癥類(lèi)器官培養(yǎng)物與芯片上的器官系統(tǒng)相結(jié)合，有望開(kāi)發(fā)出更實(shí)用的臨床模型。

在本研究中，我們從小鼠中產(chǎn)生了FMT類(lèi)器官和正常腸道類(lèi)器官（MI類(lèi)器官），并將其裝載到微流體設(shè)備上，以研究抗癌藥物灌注對(duì)FMT類(lèi)動(dòng)物生存能力的影響，并評(píng)估其對(duì)MI類(lèi)器官的副作用。

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