原創(chuàng)： TS

流動化學是一種具有成本效益的技術(shù)，曾被認為是“專家專用”的化學合成方法，目前已經(jīng)越來越普及，不僅可以提高反應(yīng)的安全性和靈活性，還能提高產(chǎn)品的質(zhì)量。

在原料藥的合成中，已經(jīng)有大量的案例報道，詳見: 連續(xù)流反應(yīng)在原料藥合成中的應(yīng)用?(點擊瀏覽)

然而，并不是所有的化學反應(yīng)在流動條件下都能表現(xiàn)得更好，前提條件是需要評估API工藝采用傳統(tǒng)的間歇式和流動化學是否會更好地執(zhí)行，不僅取決于放大的工藝，而且還涉及到反應(yīng)設(shè)備和專業(yè)知識。

流動化學實現(xiàn)更好的控制和重現(xiàn)性

傳統(tǒng)上，原料藥的制備是批量生產(chǎn)的，反應(yīng)試劑添加到反應(yīng)釜中，通過特定的反應(yīng)條件形成所需的目標產(chǎn)物。如果批量增加，為保持API關(guān)鍵質(zhì)量屬性一致，或許需要優(yōu)化或重新設(shè)計合成工藝，例如混合時間，加料時間和反應(yīng)時間等，通過小試實驗確定的工藝參數(shù)，隨著反應(yīng)設(shè)備和規(guī)模變化，參數(shù)可能需要重新進行調(diào)整。

如果出現(xiàn)這種情況，影響了產(chǎn)品的收率，產(chǎn)品質(zhì)量及副產(chǎn)物增多，導致放大批生產(chǎn)失敗，會給藥物開發(fā)時限帶來嚴重的影響，不僅延誤了物料的供應(yīng)，還會造成數(shù)百萬美元的產(chǎn)品損失。

在流動化學中，起始原料、溶劑和試劑是通過流動反應(yīng)器進行傳遞的，在這個過程中，隨著反應(yīng)物料的加入，同時對加熱和冷卻套進行調(diào)節(jié)，然后確定影響產(chǎn)品質(zhì)量和產(chǎn)量的反應(yīng)參數(shù)，并篩選任何相互依存關(guān)系，以確定參數(shù)范圍和相互依賴性，以得到目標規(guī)格的產(chǎn)品。一旦完成，即明確了工藝參數(shù)的范圍，可以容易的進行工藝放大，不影響產(chǎn)品質(zhì)量。

通過連續(xù)操作，可以立即看到流出反應(yīng)器時的產(chǎn)品的影響，甚至可以快速的考察工藝參數(shù)，收集工藝數(shù)據(jù)，了解工藝參數(shù)變化時會對反應(yīng)帶來哪些影響，在大多數(shù)情況下，流動化學能夠提高產(chǎn)率。

例如在傳統(tǒng)的反應(yīng)釜中，反應(yīng)體系不同的位置，可能存在完全不同的反應(yīng)條件，如反應(yīng)濃度，溫度等過高或過低，將可能導致副產(chǎn)物的形成，造成收率的降低。

由于流動化學工藝過程可以精確的調(diào)整反應(yīng)條件，反應(yīng)液更加均一，因此有效的控制副產(chǎn)物的形成及提高反應(yīng)收率，節(jié)省了精制工序的成本和額外的原材料費用。

因此，在藥物臨床開發(fā)的各個階段，流動化學能夠從小批量到大規(guī)模生產(chǎn)始終如一的生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定產(chǎn)品。

放大生產(chǎn)：間歇式與連續(xù)流對比

當進行批量放大時，如由10批次增加至20批次，運行時間將增加兩倍，當然這也取決于反應(yīng)釜的大小是否合適，或是否可以更換更大的反應(yīng)釜來操作，這一過程存在一些不確定的因素，如溫度，混合情況等如何在新的設(shè)備中運行。

然而，通過流動化學開發(fā)一個工藝的同時，工廠可以識別反應(yīng)類型，判斷是否滿足流動化學的需求，典型的，與傳統(tǒng)的間歇式生產(chǎn)設(shè)備相比，流動式操作工廠反應(yīng)設(shè)施體積會更小一些。

如果需要采用流動反應(yīng)進行放大，則在流動設(shè)備中有兩種選擇：要么延長流動設(shè)備運行時間，要么增加同樣的流動反應(yīng)設(shè)備，盡管這在流動化學工廠中是有限制的，但與傳統(tǒng)工廠相比，添加設(shè)備意味著必須為大型反應(yīng)釜騰出更大的空間。

流動化學的放大生產(chǎn)需要具有適當?shù)募夹g(shù)、設(shè)備和技能，此外還需要超越化學的能力，如連續(xù)分析、過程技術(shù)、建模技巧和流動設(shè)備工程。

流動化學有助于擴大規(guī)模，但它適合所有原料藥嗎？

雖然流動化學可以用來進行工藝放大，但它并不適合所有的反應(yīng)類型。使用流動化學需要廣泛的專業(yè)知識，以確定一個合成是否可以從間歇式過渡到流動式，需要作出哪些調(diào)整，以持續(xù)和安全的擴大規(guī)模。

確定一個工藝是否可應(yīng)用流動化學，需考慮所使用的化學物質(zhì)、原材料的性質(zhì)和各自的反應(yīng)的特點，例如，是否反應(yīng)進行的很慢，原料和試劑的毒性較?。炕蛘呤强焖俜艧岬姆磻?yīng)？在化學合成路線中使用危險/不穩(wěn)定的試劑時，流動化學特別有用。

傳統(tǒng)的API制造設(shè)備中，不能提供所需的混合速率和換熱能力，以大規(guī)模的安全的使用這些試劑。相反，因為流動反應(yīng)器小得多，它們允許更精確的控制和檢測溫度。較小的占地面積和較高的加工強度意味著流動裝置不僅更快，而且使用更少的溶劑，使其更經(jīng)濟，這與它能夠在較短的時間內(nèi)生產(chǎn)更多體積的能力相結(jié)合，可以降低資本成本和生產(chǎn)時間。

FDA已經(jīng)開始鼓勵制藥行業(yè)應(yīng)用連續(xù)制造，以順應(yīng)新藥研發(fā)的發(fā)展，并以高質(zhì)量和可接受的成本提供越來越多的新原料藥。這種新興技術(shù)可以促進規(guī)?；?，提高產(chǎn)品質(zhì)量，甚至解決制藥公司面臨的最大挑戰(zhàn)，如藥品短缺和召回。

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