環(huán)丙胺（CPA）是制備多種生物活性物質(zhì)的重要中間體。傳統(tǒng)的間歇法制備CPA在霍夫曼重排過(guò)程中面臨著生產(chǎn)效率低、穩(wěn)定性差、工藝復(fù)雜等問(wèn)題。今天介紹一篇文章，該文章作者團(tuán)隊(duì)研究了微反應(yīng)器內(nèi)環(huán)丙甲酰胺的霍夫曼重排反應(yīng)的基本規(guī)律，通過(guò)構(gòu)建微化工系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了環(huán)丙胺合成的新工藝開(kāi)發(fā)與過(guò)程強(qiáng)化，對(duì)以后的大型環(huán)丙胺生產(chǎn)裝置設(shè)計(jì)有著很好的指導(dǎo)價(jià)值，并且該工作的經(jīng)驗(yàn)可以擴(kuò)展到其他霍夫曼重排體系的研究中。

第一作者：黃晉培

通訊作者：徐建鴻 教授

通訊單位：清華大學(xué)

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1.提出了一種新的連續(xù)流動(dòng)法制備CPA，利用連續(xù)流動(dòng)微反應(yīng)系統(tǒng)的特點(diǎn)，在間歇反應(yīng)器中成功地實(shí)現(xiàn)了由原來(lái)的兩級(jí)反應(yīng)改為一級(jí)反應(yīng)的簡(jiǎn)單過(guò)程。

2.在溫度為90℃，停留4min，CPA的收率可達(dá)96%。隨著進(jìn)料溫度的升高，連續(xù)流動(dòng)法的反應(yīng)濃度甚至可以高于間歇法。

背景介紹

CPA是一種重要的精細(xì)化工中間體，是生產(chǎn)氟哌酸類抗生素、抗免疫缺陷病毒藥物、除草劑等的重要原料。目前，全球每年CPA需求量超過(guò)10000噸，在醫(yī)藥工業(yè)中占有較大的比重。廣泛應(yīng)用的CPA合成路線為γ-丁內(nèi)酯，包括酯交換、環(huán)化、酰胺化和霍夫曼重排。其中環(huán)丙酰胺（CPCA）的霍夫曼重排是關(guān)鍵步驟?；舴蚵嘏磐ǔＳ糜趯Ⅴ０忿D(zhuǎn)化為相應(yīng)的胺，是一種常見(jiàn)的有機(jī)反應(yīng)，用于生產(chǎn)多種重要的中間體和精細(xì)化工產(chǎn)品。目前工業(yè)上使用釜式工藝進(jìn)行環(huán)丙胺的合成。為了保證收率以及安全性，整個(gè)反應(yīng)過(guò)程需要長(zhǎng)時(shí)間低溫操作，反應(yīng)周期長(zhǎng)，能耗高；多步反應(yīng)（低溫和高溫兩個(gè)反應(yīng)階段）、多步進(jìn)料，操作繁瑣，產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性差，這些問(wèn)題制約著環(huán)丙胺的高效生產(chǎn)。

全文圖解

圖1 連續(xù)流反應(yīng)器系統(tǒng)示意圖

圖2 氯化反應(yīng)速率隨溫度的變化情況

圖3 水解反應(yīng)速率隨溫度的變化情況

通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在環(huán)丙甲酰胺的霍夫曼重排過(guò)程中，主反應(yīng)（氯化反應(yīng)）的活化能要比副反應(yīng)（水解反應(yīng)）的活化能大的多，這意味著理論上反應(yīng)溫度升高更有利于主反應(yīng)的進(jìn)行，如圖2和圖3所示。微化工系統(tǒng)傳熱傳質(zhì)快、參數(shù)控制精確以及連續(xù)流工藝本征安全等優(yōu)點(diǎn)，為將整個(gè)反應(yīng)過(guò)程由兩階段反應(yīng)縮減為一步高溫連續(xù)反應(yīng)的想法提供了可行性。

圖4 微反應(yīng)器中不同溫度反應(yīng)所需的停留時(shí)間

（a）50℃，60℃，70℃（b）80℃，90℃

最終經(jīng)過(guò)不斷的反應(yīng)條件優(yōu)化，該團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出了一種切實(shí)可用的高效合成環(huán)丙胺的連續(xù)微反應(yīng)工藝。該工藝試劑用量少（次氯酸鈉2%，氫氧化鈉10%），反應(yīng)時(shí)間短（由原先3h縮減為4min），同時(shí)產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性高（微反應(yīng) 95~96% vs 釜式85~95%）。

小結(jié)

該團(tuán)隊(duì)提出一種新的連續(xù)流動(dòng)微反應(yīng)系統(tǒng)來(lái)制備CPA以實(shí)現(xiàn)過(guò)程強(qiáng)化。將原來(lái)的兩級(jí)反應(yīng)與一級(jí)反應(yīng)相結(jié)合，使該連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)操作簡(jiǎn)單，工藝流程短。通過(guò)提高反應(yīng)溫度，反應(yīng)速度加快了幾個(gè)數(shù)量級(jí)，反應(yīng)時(shí)間從幾小時(shí)縮短到幾分鐘。 該團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果表明，在最佳條件下，CPA可獲得較高的收率。

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