4.用于控制釋放的微流體輔助智能微膠囊

到達(dá)指定位置后，控制膠囊在膜上的釋放是最終交付的必要步驟。歐洲指令（3AQ19a）提供的控制釋放的定義是，當(dāng)受到特定刺激時(shí)，在指定的時(shí)間間隔內(nèi)分配密封劑。控制釋放的基本機(jī)制對(duì)于設(shè)計(jì)釋放曲線和釋放程序至關(guān)重要。本章以釋放機(jī)制為起點(diǎn)，介紹了由智能全膜和智能開(kāi)關(guān)門以及釋放動(dòng)力學(xué)調(diào)整的受控釋放程序。

基于膜破裂的智能微膠囊用于爆裂釋放。釋放機(jī)制包括溶解、崩解、膨脹和滲透，有助于基于膜的破裂，導(dǎo)致爆裂釋放。膜破裂的變化分為化學(xué)和物理變化。

化學(xué)變化包括交聯(lián)的化學(xué)裂解和引發(fā)解聚。例如，具有由核酸橋交聯(lián)的富含胞嘧啶外殼的微膠囊可以在pH 5.0下進(jìn)行切割，導(dǎo)致外殼分解和pH觸發(fā)的膠囊釋放。使用多酚單寧酸作為交聯(lián)劑制備超分子微凝膠，所得智能微凝膠由于在高pH下脫質(zhì)子化誘導(dǎo)的分解而表現(xiàn)出pH響應(yīng)性爆發(fā)釋放。此外，通過(guò)外殼降解產(chǎn)生了pH酶延遲結(jié)腸靶向遞送，其中約20%的蛋白質(zhì)在胃和小腸液中釋放，約58%在含有β-葡萄糖苷酶的結(jié)腸液中釋放。此外，具有可解聚膜的載體通過(guò)在所需刺激下解聚外殼來(lái)提供可調(diào)的觸發(fā)釋放。使用聚鄰苯二甲醛作為可解聚聚合物，制備了氟化物響應(yīng)性微膠囊，其中氟化物暴露導(dǎo)致端蓋斷裂、從頭到尾快速解聚和膠囊釋放。一氧化氮（NO）表達(dá)隨著腸道炎癥而增加，可用于通過(guò)將益生菌嵌入聚γ-谷氨酸微膠囊來(lái)設(shè)計(jì)NO響應(yīng)性遞送。如圖10（a）所示，外殼的解離伴隨著NO轉(zhuǎn)化為三氧化二氮，并與交聯(lián)劑鄰苯二胺發(fā)生不可逆反應(yīng)，使益生菌能夠快速釋放以應(yīng)對(duì)NO。

物理變化，包括溶脹/去溶脹或滲透誘導(dǎo)的破裂、熔融/溶解誘導(dǎo)的分解和機(jī)械誘導(dǎo)的破碎，為觸發(fā)釋放提供了一種替代策略，避免了對(duì)具有多種功能的復(fù)雜殼合成的需要。例如，創(chuàng)造了具有水觸發(fā)釋放的水凝膠外殼，其中吸水導(dǎo)致水凝膠膨脹約40%，從而釋放包封的殺生物劑。利用滲透特性增加膜的尺寸和厚度，制造了具有超薄外殼（0.83-2.80微米）的亞毫米膠囊，并很容易壓縮破裂，釋放出用于化妝品應(yīng)用的密封劑。受噴射植物噴射種子的啟發(fā)，生產(chǎn)了具有PNIPAM外殼的微膠囊，并實(shí)現(xiàn)了熱觸發(fā)噴射釋放，由于內(nèi)部壓力的增加，這種微膠囊可以在更高的溫度下收縮和破裂。使用棕櫚油基外殼，當(dāng)溫度高于熔點(diǎn)38°C，如圖10（b）所示。通過(guò)將蟲(chóng)膠聚合物摻入殼中，制備了具有pH觸發(fā)釋放的微膠囊，因?yàn)轸然浑婋x，殼最終在堿性pH下溶解，用于靶向腸道釋放。一個(gè)有趣的設(shè)計(jì)是使用熱誘導(dǎo)微裂紋釋放活性材料，用于制備應(yīng)用于重金屬離子去除的氨基官能化膜。

傳統(tǒng)的單刺激觸發(fā)微膠囊通常表現(xiàn)出突發(fā)釋放，這可能不適合某些應(yīng)用，如口服給藥。開(kāi)發(fā)具有多種刺激的微膠囊至關(guān)重要。這可以通過(guò)將多種刺激響應(yīng)材料或顆粒摻入聚合物殼中來(lái)實(shí)現(xiàn)。例如，通過(guò)將光熱金納米顆粒嵌入熱敏聚合物膜中，產(chǎn)生了光響應(yīng)和熱響應(yīng)聚合物體。同樣，通過(guò)首先構(gòu)建pH響應(yīng)的殼聚糖交聯(lián)膜，然后將磁性納米顆粒和丙烯酰胺亞微球摻入其中，制備了多刺激響應(yīng)微膠囊，如圖10（c）所示。

4.2.2具有基于膜的滲透性改變的微膠囊，用于持續(xù)釋放。將包封的活性材料長(zhǎng)時(shí)間保持在一定濃度和預(yù)定速率，而不是突然釋放，這一點(diǎn)非常重要，特別是對(duì)于藥物給藥。用于持續(xù)釋放的載體通常設(shè)計(jì)有可調(diào)的滲透性膜，作為控制擴(kuò)散進(jìn)出的守門人。直接制造膜作為擴(kuò)散屏障是實(shí)現(xiàn)持續(xù)釋放的簡(jiǎn)單方法。此外，導(dǎo)致網(wǎng)眼尺寸變化的釋放機(jī)制，包括膨脹、滲透和部分降解，有助于基于膜的滲透性改變以實(shí)現(xiàn)持續(xù)釋放。

直接制造膜作為擴(kuò)散屏障會(huì)影響密封劑的擴(kuò)散速率，從而實(shí)現(xiàn)持續(xù)釋放。值得注意的是，調(diào)整外殼厚度是控制持續(xù)釋放的一種簡(jiǎn)單方法。例如，通過(guò)調(diào)節(jié)單體的濃度，厚度從70 nm調(diào)節(jié)到150 nm，持續(xù)釋放的時(shí)間從3個(gè)月控制到5個(gè)月?？缮锝到獾臍?，如可生物降解材料PLA、PLGA、和紫杉醇、也被用于控制殼厚度，從而影響包封劑的持續(xù)釋放擴(kuò)散速率。在降解過(guò)程中，局部環(huán)境條件，如pH值，會(huì)影響降解速率，需要考慮。值得一提的是，核心成分可以增加擴(kuò)散路徑，從而延長(zhǎng)包封物質(zhì)的釋放時(shí)間。正如Kim等人所報(bào)道的那樣，具有水凝膠核心的微膠囊在最初的幾分鐘內(nèi)沒(méi)有釋放，而沒(méi)有水凝膠核心的對(duì)照組在35秒內(nèi)立即釋放了一半的膠囊。由于出色的吸水能力，水凝膠是持續(xù)釋放膜材料的良好候選者。盡管大網(wǎng)眼水凝膠的固有網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)能夠進(jìn)行分子交換，但水凝膠微膠囊不太適合釋放小分子以實(shí)現(xiàn)持續(xù)釋放。為了解決這個(gè)問(wèn)題，Hu等人制造了具有兩層不同外殼的微膠囊，實(shí)現(xiàn)了親水性小分子羅丹明6G.的顯著緩慢釋放功能材料與刺激誘導(dǎo)的膜構(gòu)象變化和滲透性改變的結(jié)合賦予了載體可調(diào)的尺寸選擇性滲透截止閾值。通過(guò)識(shí)別不同的刺激，如pH值、溫度、和光照，可以改變滲透性。如圖10（d）所示，使用具有體積相變溫度（VPTT）特性的聚（N，N-二乙基丙烯酰胺）作為中間相，溶脹程度隨著溫度的升高而逐漸降低，形成網(wǎng)眼尺寸小、滲透性低的塌陷網(wǎng)絡(luò)。定量地說(shuō)，由于滲透性隨溫度的變化，膜的網(wǎng)眼尺寸在4°C和25°C時(shí)分別在2.8 nm和4.6 nm之間。膜的截止閾值可以通過(guò)調(diào)節(jié)功能單體的摩爾質(zhì)量來(lái)控制。理論上，影響VPTT變化的因素可用于控制熱響應(yīng)聚合物的膨脹和收縮，從而控制滲透性。在此基礎(chǔ)上，制備了葡萄糖響應(yīng)性微膠囊。Zhang等人采用3-丙烯酰胺基苯基硼酸作為葡萄糖傳感器，帶電形式能夠與葡萄糖穩(wěn)定形成絡(luò)合物，這改變了解離平衡，并將PNIPAM的VPTT轉(zhuǎn)移到更高的溫度，導(dǎo)致葡萄糖誘導(dǎo)的溶脹?；蛘?，通過(guò)pH誘導(dǎo)的聚電解質(zhì)質(zhì)子化/去質(zhì)子化，膜中的溶脹/收縮變化可能負(fù)責(zé)控制滲透性。一個(gè)有趣的設(shè)計(jì)是使用具有pH響應(yīng)溶脹特性的聚丙烯酸來(lái)制造增壓室，為藥物室的釋放提供驅(qū)動(dòng)力。

基于膜的滲透性改變的最大優(yōu)點(diǎn)是，與基于膜的破裂相比，它可以避免殼體的不可逆變化和結(jié)構(gòu)損傷，這在設(shè)計(jì)可逆和動(dòng)態(tài)可調(diào)的釋放時(shí)非常重要。如圖11所示，使用硫烯聚合，制備了聚酸酐微膠囊，然后在其水性環(huán)境中水解，產(chǎn)生了帶有連接羧酸的交聯(lián)聚酸微膠囊，使微膠囊具有pH響應(yīng)特性。更重要的是，酸酐在高pH值下的脫質(zhì)子化增加了膜的網(wǎng)眼尺寸和親水性，增加了滲透性，導(dǎo)致膜的無(wú)損和可逆膨脹。此外，即使在室溫下真空干燥后，動(dòng)態(tài)膜也可以在不可滲透和可滲透之間多次切換。

4.2.3程序化順序釋放的組合釋放曲線盡管智能微膠囊在不同刺激條件下實(shí)現(xiàn)了可控釋放并擴(kuò)大了應(yīng)用領(lǐng)域，但它們可能無(wú)法滿足特殊條件下的可控順序釋放要求。盡管通過(guò)提供一種簡(jiǎn)單的順序釋放方法來(lái)控制殼厚度，但它將釋放時(shí)間從2分鐘延遲到15分鐘，殼厚度從500納米延遲到4μm。通過(guò)靈活的設(shè)計(jì)和組合釋放機(jī)制制造具有程序化順序釋放的微膠囊非常重要。

通常，程序化序列釋放可以通過(guò)設(shè)計(jì)具有核殼結(jié)構(gòu)或多室結(jié)合不同釋放機(jī)制的智能微膠囊來(lái)實(shí)現(xiàn)。如圖12（a）所示，通過(guò)將游離藥物包封在殼中并將載藥納米顆粒包封在芯中，設(shè)計(jì)了具有突發(fā)持續(xù)釋放的納米級(jí)微膠囊。由于殼聚糖殼的分解，游離藥物可以快速釋放，而載藥PLGA納米顆粒由于PLGA的降解而提供了二次持續(xù)釋放。另一種順序釋放的方法是利用多室微膠囊。Xu等人開(kāi)發(fā)了pH和溫度響應(yīng)的微膠囊，外殼中含有疏水性物質(zhì)，核心中含有親水性物質(zhì)，可與不同的刺激物一起實(shí)現(xiàn)順序釋放?？紤]到具有多隔室的智能微膠囊用于程序化順序釋放，制備了膠囊中膠囊結(jié)構(gòu)（殼聚糖外殼和PEGDA外殼），實(shí)現(xiàn)了第一次酸觸發(fā)的突發(fā)釋放，隨后實(shí)現(xiàn)了可持續(xù)釋放。同樣，生產(chǎn)了具有PEG-b-PLA二嵌段共聚物雙層的聚合物中聚合物組，以實(shí)現(xiàn)程序化釋放。使用負(fù)載PLA均聚物的雙層作為外膜，可以從最內(nèi)層到最外層順序破裂膜，控制核心材料的釋放。將PLA均聚劑摻入雙層可以提高機(jī)械和化學(xué)穩(wěn)定性，即使在高滲沖擊下也能防止膜破裂。利用相分離產(chǎn)生的具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的Janus微粒的優(yōu)勢(shì)，具有不同降解特性的多相Janus系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了區(qū)域藥物裝載和程序釋放。如圖12（b）所示，將相變材料引入不同的入口以制造液滴，并通過(guò)調(diào)節(jié)微流體系統(tǒng)中的界面張力來(lái)改變結(jié)構(gòu)，從而實(shí)現(xiàn)程序化降解和釋放。

4.2.4具有基于門的控制釋放的智能微膠囊具有智能開(kāi)/關(guān)的微膠囊通常是通過(guò)使用智能聚合物材料或微球作為智能門的“接枝”和“接枝”方法制造的。微膠囊的最終基質(zhì)沒(méi)有環(huán)境響應(yīng)，控釋性能僅取決于突然的正響應(yīng)或負(fù)響應(yīng)門。正向響應(yīng)門控在遇到刺激時(shí)會(huì)增加滲透率，而負(fù)向響應(yīng)門控則表現(xiàn)出相反的特性。

根據(jù)柵極材料是在膜形成后還是在膜形成過(guò)程中加入的，智能柵極的制造方法可分為兩類：“接枝”技術(shù)和“混合”技術(shù)。盡管人們已經(jīng)集中精力通過(guò)本體接枝或共混來(lái)突出智能門控膜，但只有少數(shù)文章關(guān)注微流體輔助的智能門控膜用于控制釋放。需要提前澄清的一點(diǎn)是，多孔微膠囊不是本節(jié)的重點(diǎn)，盡管在其他論文中它們可能被稱為智能門控多孔顆粒?？紤]到散裝混合過(guò)程可以在有限的空間內(nèi)分離，例如微流體制造的乳液液滴的薄中間層，因此有可能構(gòu)建具有智能門控的微膠囊。一個(gè)例子是Kim等人制造的具有分子極性和溫度依賴性滲透性的微流體制備的W/O/W乳液模板智能微膠囊。通過(guò)將十二烷醇、丙烯酸月桂酯（LA）和三羥甲基丙烷乙氧基化物三丙烯酸酯（ETPTA）的三元混合物作為中間油相混合，LA和ETPTA在光聚合時(shí)形成聚合物框架，同時(shí)用液體十二烷醇填充連續(xù)的空隙。連續(xù)十二烷醇作為智能門，當(dāng)高于十二烷醇的熔點(diǎn)時(shí)，選擇性地允許可溶于熔融十二烷醇中的分子擴(kuò)散穿過(guò)膜。同樣，使用十二烷醇連續(xù)納米通道作為跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的智能門（圖13），智能微膠囊在近紅外激光照射下顯示出高性能的光熱加熱，這歸因于核心中的聚多巴胺納米顆粒，并實(shí)現(xiàn)了按需藥物釋放。

4.3釋放動(dòng)力學(xué)

通過(guò)研究釋放動(dòng)力學(xué)，可以控制和設(shè)計(jì)用于靶向遞送的密封劑的最佳釋放。各種因素影響微膠囊的釋放動(dòng)力學(xué)，包括生產(chǎn)條件和形態(tài)。例如，不同的生產(chǎn)方法，如微流體和批量制造，會(huì)導(dǎo)致不同的釋放動(dòng)力學(xué)。由于尺寸分布均勻，微流控微膠囊的初始爆發(fā)和釋放速率比傳統(tǒng)微膠囊慢。尺寸和尺寸分布也起著重要作用。與較小的微膠囊相比，具有精細(xì)尺寸分布的較大微膠囊顯示出較少的初始爆發(fā)和較長(zhǎng)的釋放過(guò)程，這歸因于較長(zhǎng)的擴(kuò)散路線和較小的表面積體積比。此外，結(jié)構(gòu)和形態(tài)會(huì)影響釋放動(dòng)力學(xué)。與具有相同包封直徑的單層微粒相比，核殼微膠囊的初始釋放速率更高，這可能是由于核殼結(jié)構(gòu)的表面積與體積比更大。微膠囊內(nèi)的不同隔室表現(xiàn)出不同的釋放動(dòng)力學(xué)，與外殼相比，內(nèi)部隔室的釋放速率較慢，受物理滲透壓和擴(kuò)散距離的影響。此外，微膠囊殼的結(jié)構(gòu)，如孔的厚度和表面覆蓋率，會(huì)影響釋放動(dòng)力學(xué)，較厚的膜和較小的孔表面覆蓋率表現(xiàn)出更高的爆發(fā)釋放和更短的釋放時(shí)間。

數(shù)學(xué)模型對(duì)釋放動(dòng)力學(xué)非常有幫助，因?yàn)樗鼈兛梢灶A(yù)測(cè)靶位點(diǎn)之前的釋放過(guò)程并測(cè)量重要的物理參數(shù)，這使得它們?cè)诓煌陌羞f送動(dòng)力學(xué)中得到了廣泛的應(yīng)用。各種數(shù)學(xué)方程用于描述活性材料的動(dòng)力學(xué)釋放，如表7所示。在這些動(dòng)力學(xué)方程中，零階、一階、和Higuchi模型是最常用的。例如，包封檸檬醛的藻酸鹽微膠囊表現(xiàn)出一級(jí)模型很好地描述的釋放特性，能夠持續(xù)釋放。具有親水性生物活性的可生物降解微膠囊隨著膜的降解表現(xiàn)出長(zhǎng)期釋放，具有雙指數(shù)功能。然而，由于復(fù)雜性和對(duì)相關(guān)因素的敏感性，沒(méi)有一個(gè)單一的方程被普遍接受來(lái)準(zhǔn)確描述釋放動(dòng)力學(xué)。

5.結(jié)論和展望

總之，對(duì)于智能微膠囊來(lái)說(shuō)，重要的一步不僅是根據(jù)最終應(yīng)用選擇包封載體進(jìn)行包封，還包括靶向遞送和控釋，包括釋放位點(diǎn)和模式?；谝旱蔚奈⒘黧w技術(shù)為制造微膠囊提供了最有效的方法，因?yàn)樗诘湍芰啃枨蟮奈⒚壮叨壬暇_地操縱流體。在這篇綜述中，我們討論了微流體輔助微膠囊從液滴制造和載體系統(tǒng)到靶向遞送和控制釋放的過(guò)程。盡管在探索智能微膠囊方面取得了重大進(jìn)展，但還需要進(jìn)一步努力，使微膠囊具有高通量生產(chǎn)率、優(yōu)異的機(jī)械性能、出色的主動(dòng)靶向功能和可控的釋放性能。

首先，實(shí)現(xiàn)“智能靶向”是微膠囊靶向遞送的一個(gè)關(guān)鍵方面。盡管人們已經(jīng)做出了相當(dāng)大的努力，通過(guò)磁場(chǎng)或電場(chǎng)等外力提高靶向效率，但對(duì)通過(guò)宿主-客體或配體-受體化學(xué)進(jìn)行主動(dòng)靶向的重視相對(duì)有限。外部刺激，如濃度或溫度的梯度擴(kuò)散，也有望誘導(dǎo)靶向遞送。然而，利用智能進(jìn)行目標(biāo)定位和貨物交付的“基于機(jī)器人”交付的例子很少。因此，人工智能的集成對(duì)于簡(jiǎn)化機(jī)器人設(shè)計(jì)和加強(qiáng)基于機(jī)器人的交付策略的制造勢(shì)在必行。此外，機(jī)器學(xué)習(xí)可以刺激配體的設(shè)計(jì)和篩選，從而有效地促進(jìn)靶向遞送。

其次，生產(chǎn)率提升領(lǐng)域帶來(lái)了巨大的機(jī)遇。盡管微流體技術(shù)（如并行或多層設(shè)備）取得了進(jìn)步，但提高智能微膠囊的生產(chǎn)率仍然受到限制，特別是在實(shí)際領(lǐng)域，如由于廣泛的顆粒需求而提高石油采收率。此外，目前的高通量設(shè)備大多提高了單乳液模板微膠囊的生產(chǎn)率，但由于外殼材料的妥協(xié)，這在某種程度上受到了“智能”性能的限制。在工業(yè)應(yīng)用文獻(xiàn)中，使用高通量設(shè)備生成多室微膠囊或微粒的例子很少。利用計(jì)算機(jī)科學(xué)和可訓(xùn)練的統(tǒng)計(jì)模型，機(jī)器學(xué)習(xí)已成為基于設(shè)計(jì)參數(shù)預(yù)測(cè)液滴發(fā)生器性能和流型的關(guān)鍵工具。這種能力減少了昂貴的設(shè)計(jì)迭代，彌合了專家和最終用戶之間的知識(shí)差距。機(jī)器學(xué)習(xí)在自動(dòng)化微流體設(shè)計(jì)、優(yōu)化操作和促進(jìn)生產(chǎn)系統(tǒng)的擴(kuò)展方面顯示出巨大的潛力，從而實(shí)現(xiàn)高通量生產(chǎn)。

最后，為了提高加載效率，一種有前景的解決方案是將基于液滴的微流體技術(shù)與多種自組裝方法相結(jié)合，如超分子主客體化學(xué)。此外，目前對(duì)配備智能門的微膠囊的研究主要依賴于多步合成過(guò)程，這往往會(huì)影響封裝效率。或者，塊狀納米顆粒與微流體輔助乳化的結(jié)合在靶向遞送和定量釋放方面具有巨大的潛力。總體而言，制造具有主動(dòng)靶向性能的智能微膠囊，可能被制成人工智能顆粒，設(shè)想了各種實(shí)際應(yīng)用。

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