摘要

近年來，微粒因其獨(dú)特的形狀、復(fù)雜的結(jié)構(gòu)以及將各種功能整合到單個實(shí)體中的能力而引起了廣泛的關(guān)注。它們已被證明在生物分析和診斷、組織工程、防偽、機(jī)械工程和結(jié)構(gòu)材料等不同領(lǐng)域具有廣闊的前景。與傳統(tǒng)的制備方法相比，微流控光刻為制備高精度、良好的單分散性、高通量微粒開辟了一條新途徑。非常需要對近年來的研究成果進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)，并為該領(lǐng)域的未來發(fā)展提供指導(dǎo)。本文在對微流控光刻的基本要素（即微流控器件、前驅(qū)體、掩模和紫外光）進(jìn)行綜合總結(jié)的基礎(chǔ)上，討論了微流控光刻方法的最新進(jìn)展和獲得的微粒形貌。介紹了包括自組裝和燒結(jié)在內(nèi)的后處理技術(shù)，以潛在地將微粒與實(shí)際應(yīng)用聯(lián)系起來。此外，還從細(xì)胞操作、生物測定和防偽等方面分析了微粒的應(yīng)用前景。最后，總結(jié)了功能微粒的局限性，并展望了其未來發(fā)展方向，旨在為功能微粒的可控制備和應(yīng)用提供幫助。

介紹

這里的微粒（MPs）是指尺寸從納米到毫米不等的功能性顆粒。從可追溯到瑪雅時代的天然橡膠，一種聚合物MP懸浮液，到紙張、金屬、木材等MP分散體獲得的工業(yè)產(chǎn)品，再到目前在生物醫(yī)學(xué)工程、機(jī)械工程、結(jié)構(gòu)材料等領(lǐng)域研究的微功能部件，人類從未停止過探索的腳步， 研究和使用不同類型的國會議員。隨著研究的不斷深入，合成了材料和形貌越來越多的MPs，其應(yīng)用潛力得到進(jìn)一步開發(fā)。如今，MP的材料包括金屬、無機(jī)非金屬、聚合物和復(fù)合材料。MP的結(jié)構(gòu)形狀豐富，包括球體、球體變體（橢球體、空心球體、多孔球體、碗狀蘑菇、甜甜圈/覆盆子/海膽狀顆粒、多組分球體等）、二維（2D）擠壓棱柱、三維（3D）各向異性形狀等。MP的材料和形狀決定了它們的功能和應(yīng)用。例如，具有鋒利切削刃的棱柱形金剛石微刀具用于銑削微零件具有高介電常數(shù)的陶瓷微球用作吸波超材料的晶胞，圓盤狀硅MP用作太赫茲磁鏡的介電單元均勻的UO2微球用作高溫氣冷堆多帶的燃料內(nèi)核復(fù)合MPs應(yīng)用于編碼領(lǐng)域。因此，對不同材料制成的各種形狀MP的形成進(jìn)行研究具有重要意義。

迄今為止，已經(jīng)采用了多種方法來制備MPs（圖1），包括噴霧干燥、水/溶劑熱合成、抗溶劑沉淀、攪拌乳化、擠出投影、微立體光刻、激光聚合、微絲電火花加工（μWEDM）微注塑成型和微流控。噴霧干燥、水/溶劑熱合成、反溶劑沉淀和攪拌乳化是傳統(tǒng)且常用的MPs制造批量生產(chǎn)方法，然而，由于對MPs形狀和尺寸的控制有限，所得MPs的均勻性較低。擠出用于制造尺寸通常從幾百微米到幾毫米不等的球形MPs，然而，MPs的球形度和均勻性受到環(huán)境影響的限制。微注塑成型通常用于用各種材料精確制造 2D 擠出的 MP，而 MP 的形狀和尺寸在不更換模具的情況下幾乎無法調(diào)整。投影微立體光刻、激光聚合和微線切割可用于制造具有精確形貌和尺寸的三維各向異性MPs，但生產(chǎn)效率受到逐層加工程序的極大限制。

（圖1）連續(xù)流、間歇流光固化及微粒子制備。(a) 基于連續(xù)流光固化制備的二維拉伸的柱狀微粒子。(b) 間歇流光固化制備工藝及兩種光固化工藝制得的微粒子形態(tài)對比。

微流控作為一種多學(xué)科技術(shù)，在MP的優(yōu)化設(shè)計和高效制造領(lǐng)域發(fā)揮著越來越重要的作用。與噴霧干燥、水熱/溶劑熱合成、攪拌乳化、擠出等方法制備的MPs相比，具有單分散性強(qiáng)、精度高、組分形狀和材料多樣性等特點(diǎn)。微流控方法的通量遠(yuǎn)高于投影微立體光刻、激光聚合和μWEDM。此外，基于微流控的MP的形狀和尺寸更容易調(diào)整，特別是與微注塑成型相比。

微流控方法根據(jù)整形機(jī)理可分為兩類，即液滴合成法和微流控光刻法（ML）?；谝旱文０搴铣傻腗Ps的形狀主要局限于球體及其變體，如塞子、圓盤、橢球體、碗狀、紅細(xì)胞、蜂窩狀等。近年來，發(fā)表了許多關(guān)于液滴基微流控的綜述文章。充分總結(jié)了這些具有不同形狀和材料的MP的制備機(jī)理、方法和應(yīng)用。

ML是光刻和微流控的結(jié)合手段，是微流控中不可或缺的重要組成部分，已被應(yīng)用于制造具有鋒利邊緣的2D擠出和3D各向異性MPs，這超出了基于液滴的微流控的加工范圍。通過將光固化前驅(qū)體流入微通道 （MC） 內(nèi)并間歇性地將由設(shè)計的掩模形成的紫外光投射到 MC 中，它被應(yīng)用于制造鋒利的非球形 MP。ML的出現(xiàn)進(jìn)一步豐富了MPs的形狀和材料多樣性（圖2），正如最近的研究報道的那樣，MPs顯示出越來越多的優(yōu)點(diǎn)和多樣化的應(yīng)用。它們已被證明可用于操縱細(xì)胞（包括細(xì)胞捕獲、培養(yǎng)、遞送和組裝），檢測生物分子（如 DNA 和 miRNA）以進(jìn)行生物測定，并對日常用品進(jìn)行編碼以進(jìn)行防偽。此外，最新的研究結(jié)果表明，鋒利的MPs作為后處理后的構(gòu)件，導(dǎo)致薄膜隱身材料和結(jié)構(gòu)材料的逐步轉(zhuǎn)變，在構(gòu)建微型機(jī)器人系統(tǒng)方面也表現(xiàn)出巨大的潛力。

然而，很少有評論能夠系統(tǒng)地、全面地總結(jié)最近的這一重大進(jìn)展。作為上述應(yīng)用的進(jìn)一步發(fā)展，基于ML的MP的研發(fā)變得越來越重要。如今，迫切需要進(jìn)行綜述，不僅要從深度和廣度上總結(jié)近年來的進(jìn)展研究，還要指出當(dāng)前的局限性，并為該領(lǐng)域的未來發(fā)展提供建設(shè)性建議。

本文綜述了近年來基于ML的銳邊各向異性MPs制備的研究進(jìn)展。首先，介紹了ML中使用的基本元素，包括微流控器件、前驅(qū)體、掩模和紫外光。其次，綜述了近年來新型MP的ML制造和后處理技術(shù)的總體進(jìn)展。第三，報道了MPs的應(yīng)用，包括細(xì)胞操作、生物測定和防偽。最后但并非最不重要的一點(diǎn)是，根據(jù)當(dāng)前的發(fā)展進(jìn)一步提出了ML技術(shù)的改進(jìn)方面。本綜述有望促進(jìn)鋒利各向異性MP在制造、后處理和應(yīng)用方面的進(jìn)一步發(fā)展，在功能材料、生物醫(yī)學(xué)工程、傳感器、MEMS、加密等廣泛應(yīng)用領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

章節(jié)片段

微流控裝置

迄今為止，ML中使用的大多數(shù)微流控設(shè)備的材料是PDMS，它是一種無色透明材料，具有很大的彈性、化學(xué)穩(wěn)定性、透氣性和生物相容性。ML中使用的大多數(shù)PDMS器件都是直矩形MC。一些變換被賦予了MCs，以產(chǎn)生MP的多樣性（圖2），可分為三類。

2圖 | 基于紫外光控制的微粒子形態(tài)調(diào)整。(a) 通過調(diào)控紫外光強(qiáng)度分布和曝光時間調(diào)節(jié)微粒子形態(tài)。 (b) 通過紫外曝光時間和掩膜形狀控制來調(diào)節(jié)微粒子形態(tài)。(c) 通過紫外光焦平面位置和掩模形狀控制來調(diào)節(jié)微粒子形態(tài)。

圖3 | 基于微通道結(jié)構(gòu)調(diào)整的微粒子形態(tài)控制。(a) 鎖定-釋放間歇流光固化制備兩層狀微粒子。(b) 通過調(diào)節(jié)微通道上層氣室氣壓在微通道中制備高度可調(diào)的多層狀微粒子。(c) 利用壓頭調(diào)節(jié)微通道高度制備多層狀微粒子。(d) 通過熱拉伸制作的非矩形微通道制備3D形狀微粒子。(e) 通過折疊方式制作的非矩形微通道制備多面體微粒子。

微粒子后處理

圖4| 微粒子自組裝。(a) 長方體微粒子在液滴內(nèi)的自組裝。(b) 2D拉伸形狀微粒子組裝結(jié)構(gòu)。(c) 疏水-親水雙相微粒子在水包油乳化液界面的自組裝。(d) 三層六邊形柱狀水凝膠微粒子組裝。(e) 阿基米德（截角）四面體微粒子的組裝。(f) 球體結(jié)構(gòu)的逐層組裝工藝。(g) 基于“軌道-鰭”結(jié)構(gòu)的微粒子微流控組裝。(h) 基于微通道截面幾何約束的微粒子微流控組裝。

微粒子應(yīng)用

圖5 | 水凝膠微粒子在細(xì)胞操控中的應(yīng)用。(a) 2D拉伸形狀的水凝膠微粒子用于細(xì)胞培養(yǎng)。(b) 圓盤形和章魚形微粒子用于細(xì)胞運(yùn)載。(c) 多組分微粒子用于細(xì)胞粘附。(d) 水凝膠微粒子組裝體用于小鼠成纖維細(xì)胞培養(yǎng)。

圖6 | 微粒子在生物檢測中的應(yīng)用。(a) 多探針編碼微粒子及其在生物檢測中的應(yīng)用。(b) 彩色位點(diǎn)編碼磁性微粒子及其在DNA檢測和分析中的應(yīng)用。(c) 基于形狀編碼的水凝膠微粒子用于同時檢測miRNA 21和miRNA let-7a。

圖7 | 微粒子在防偽中的應(yīng)用。(a) 二維碼微粒子及其在膠囊藥物防偽中的應(yīng)用。(b) 微粒子用于藥品和食品標(biāo)記。(c) 在不同挑戰(zhàn)性環(huán)境下使用便攜式解碼器對編碼的微粒子進(jìn)行成像。

結(jié)論與展望

本文綜述了近年來各向異性微粒子的微流控光固化制備及應(yīng)用現(xiàn)狀。從微流控光固化四個基本要素——微流控器件、前驅(qū)體、掩膜和紫外光出發(fā)，介紹了新型微粒子制備和后處理技術(shù)的最新進(jìn)展。不斷擴(kuò)充的形狀和獨(dú)特的結(jié)構(gòu)使得微粒子成為各種應(yīng)用如細(xì)胞操控，生物檢測和防偽等的理想載體。盡管微流控光固化技術(shù)近年來在不同形態(tài)微粒子的可控合成方面取得了諸多鼓舞人心的顯著進(jìn)展，但仍有很大的改進(jìn)空間。

（1）上述微粒子的形狀通常由微通道（沿x軸）和UV光（沿z軸）交叉定義的相交空間決定，沿第三軸（y軸）的形狀控制需要進(jìn)一步開發(fā)，從而進(jìn)一步提高微流控光固化的成型能力。沿第三軸的形狀控制不僅限于依托微通道和紫外光實(shí)現(xiàn)，還有望探索其他的成形方法，如激光等。此外，還可以考慮軸向元件之間的相對平移和旋轉(zhuǎn)設(shè)計進(jìn)一步豐富微粒子的種類。

（2）由于微粒子固化是基于光交聯(lián)的，故前驅(qū)體的透明度對微粒子成形有重要影響。前驅(qū)體中功能添加劑的材料和濃度決定了前驅(qū)體透明度，微粒子形狀分辨率和透明度呈正相關(guān)。添加劑只要滿足以下要求之一：高透明度，低濃度，與周圍溶液折射率匹配，就可以獲得高透明度的前驅(qū)體。然而，許多功能性添加劑不能滿足上述要求，例如磁性和陶瓷納米顆粒添加劑。另外這些添加劑制成的微粒子應(yīng)用性能往往與添加劑的濃度呈正相關(guān)，這使得微流控光固化成形更加困難。因此，其他多種的光固化前驅(qū)體還有望被進(jìn)一步開發(fā)。

（3）微流控光固化制備的吞吐量是連接科學(xué)研究與微粒子實(shí)際應(yīng)用的重要因素。為了提高生產(chǎn)率，應(yīng)盡可能縮短“停止-聚合-沖洗”循環(huán)單元每一步所需的時間。此外，并行生產(chǎn)是成為進(jìn)一步提高吞吐量的有效策略。

（4）不可否認(rèn)，大多數(shù)微流控光固化制造技術(shù)仍停留在實(shí)驗(yàn)室階段，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與實(shí)際應(yīng)用要求之間存在巨大差距。例如，迄今為止，如果沒有人工操作的幫助，微粒子的自組裝仍然很難完成，這阻礙了它們在組織工程等方面的進(jìn)一步實(shí)際應(yīng)用?，F(xiàn)階段裝載細(xì)胞的微粒子3D組裝結(jié)構(gòu)依然非常簡單，構(gòu)建更為精細(xì)且復(fù)雜的3D組裝結(jié)構(gòu)仍然具有較大挑戰(zhàn)性。

利用微流控光固化技術(shù)制備的功能微粒子在生物醫(yī)學(xué)工程、MEMS、功能材料、傳感器、防偽等諸多領(lǐng)域有著重要的應(yīng)用價值和廣闊的市場前景。為了進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)微粒子對人類帶來的裨益，仍然需要很多研究人員和企業(yè)家們的共同努力。

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