1.引言

1.1.概述
微流體經(jīng)常被認(rèn)為是生命科學(xué)研究和工業(yè)中的游戲規(guī)則改變者。然而，盡管在過去的幾十年里做了大量的工作，但它并不像最初預(yù)測(cè)的那樣是科學(xué)進(jìn)步的先兆，現(xiàn)在更常被稱為“青春期”的一門學(xué)科。微流體，即寬/高范圍在100?nm和100?μm之間的系統(tǒng)，是一個(gè)近年來進(jìn)行了大量研究的領(lǐng)域，許多設(shè)備現(xiàn)在能夠超越它們的經(jīng)典祖先，以及允許新功能的新設(shè)備的開發(fā)，以及對(duì)宏觀設(shè)備難以捉摸的現(xiàn)象的研究。在這篇綜述中，我們回顧了對(duì)微流體產(chǎn)生最大影響的發(fā)展，圖1總結(jié)了許多關(guān)鍵的進(jìn)展。首先，我們解釋了微觀尺度上的流體物理，以了解支配液體和混合物行為的影響。這些效應(yīng)解釋了微流體的許多優(yōu)點(diǎn)，如反應(yīng)時(shí)間更快和運(yùn)動(dòng)學(xué)簡(jiǎn)單。然后，我們將回顧微電子行業(yè)中微流體的起源，并了解在復(fù)制模壓、壓花和注塑等新技術(shù)被開發(fā)和調(diào)整以更好地適應(yīng)不斷增長的領(lǐng)域的需求之前，微流體是如何影響早期設(shè)備的制造的。制造也取決于材料的選擇。我們?cè)俅螐臍v史的角度來看待這一點(diǎn)，并討論如何選擇材料。

圖1.時(shí)間線突出了微流體領(lǐng)域的主要進(jìn)展，從晶體管的發(fā)明開始，導(dǎo)致了3D打印設(shè)備的興起。

隨著新的制造技術(shù)的出現(xiàn)，微流控器件發(fā)生了變化，微流控器件的要求(如光學(xué)透明度)意味著諸如硅的材料被玻璃和塑料所取代。最后，我們展望了該領(lǐng)域的最新發(fā)展，并討論了未來研究的方向，以確保微流控充分發(fā)揮其潛力。

1.2. 微流體物理學(xué)

要了解這些微型系統(tǒng)的全部好處，首先要了解這種規(guī)模的流體物理，以及這是如何影響它們的行為的。首先，流體系統(tǒng)中慣性力與粘性力的比值由無量綱雷諾數(shù)(Re)描述，如Eq. 1所示:

(1）

在這里，ρ是流體的密度，ν是速度，L是系統(tǒng)的特征線性維數(shù)，μ是動(dòng)態(tài)粘度。從這個(gè)方程可以看出，隨著系統(tǒng)特征維數(shù)的減小，雷諾數(shù)也隨之減小。當(dāng)雷諾數(shù)下降到2000以下時(shí)，系統(tǒng)進(jìn)入所謂的層流區(qū)，層流區(qū)與湍流流區(qū)有幾個(gè)不同(Re > 4000)。首先，層流是高度可預(yù)測(cè)的，這意味著這些系統(tǒng)的數(shù)學(xué)建模不那么密集。此外，分子在層流區(qū)的傳輸不同于湍流，因?yàn)闆]有對(duì)流混合，只有擴(kuò)散，這再次導(dǎo)致高度可預(yù)測(cè)的動(dòng)力學(xué)。在微流控系統(tǒng)中，Re幾乎總是處于層流狀態(tài)。除了雷諾數(shù)外，Péclet數(shù)(公式2)也提供了流體質(zhì)量傳輸?shù)男畔ⅰ?/span>

（2）

這里D是擴(kuò)散系數(shù)，Pe描述了流體中分子平流與擴(kuò)散傳輸?shù)谋嚷省Ｓ墒?可知，減小系統(tǒng)的維數(shù)會(huì)導(dǎo)致Peclet數(shù)的減小。與雷諾數(shù)一樣，這意味著系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)更容易預(yù)測(cè)。其次，流體表面的行為在宏觀和微觀尺度上是不同的。表面張力描述了流體改變其表面與空氣界面以降低其自由能的親和力。界面張力描述了相同的現(xiàn)象，但在兩種不混溶的流體中，例如油在水中。這一現(xiàn)象已經(jīng)在液滴微流體[6]領(lǐng)域得到了極大的應(yīng)用，這將在第5.1節(jié)中討論。在微觀尺度上，這些力相對(duì)于重力(宏觀尺度上的主導(dǎo)力)起主導(dǎo)作用，可以作為一種不需要泵就能驅(qū)動(dòng)流體的方法。第三，隨著特征維數(shù)的減小，毛細(xì)力也開始支配引力。毛細(xì)管力描述了使流體通過多孔材料或狹窄毛細(xì)管的力。同樣，在微觀尺度上，這優(yōu)于重力，并導(dǎo)致許多分析設(shè)備的發(fā)展，如血糖儀和廉價(jià)的懷孕測(cè)試，以及紙分析設(shè)備(PADs)的發(fā)展，也將在后面的章節(jié)中更詳細(xì)地討論。最后，微流體系統(tǒng)的反應(yīng)時(shí)間比傳統(tǒng)設(shè)備快得多。這是由于系統(tǒng)的較小維度導(dǎo)致任何給定分子的擴(kuò)散時(shí)間較短。擴(kuò)散時(shí)間的近似值見式3:

(3)

式中，x是一個(gè)溶質(zhì)分子在時(shí)間后沿一個(gè)軸行進(jìn)的距離，t，D是溶質(zhì)的擴(kuò)散系數(shù)。從上面的方程式中可以明顯看出：

(4)

因此，顯而易見的是，隨著系統(tǒng)的特征尺寸減小，分子在所述系統(tǒng)中擴(kuò)散所需的時(shí)間減少，從而導(dǎo)致微流控裝置中的反應(yīng)時(shí)間更快。當(dāng)考慮到擴(kuò)散系數(shù)較低的較大分子(如DNA)時(shí)，這一點(diǎn)變得越來越重要?？紤]到上述現(xiàn)象，研究人員已經(jīng)能夠在設(shè)備中利用這些影響，這些設(shè)備可以執(zhí)行對(duì)生物和化學(xué)研究具有重要價(jià)值的任務(wù)。此外，由于體積小，微流控系統(tǒng)也比傳統(tǒng)的流控平臺(tái)消耗更少的試劑，使其成為化學(xué)品成本問題時(shí)的理想工具。例如，血糖儀只需要一小滴血，可以在幾秒鐘內(nèi)讀出血糖濃度，使患者能夠在自己的家中監(jiān)測(cè)自己的病情并遵守治療計(jì)劃。然而，盡管有大量的工作和可能性，微流體并沒有像最初預(yù)測(cè)的那樣流行起來?！靶酒瑢?shí)驗(yàn)室”式設(shè)備的前景是以“實(shí)驗(yàn)室芯片”的方式實(shí)現(xiàn)的，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化意味著微流體在很大程度上仍然是一種學(xué)術(shù)研究工具。此外，這些設(shè)備的最終用戶和制造商之間的脫節(jié)意味著在這些系統(tǒng)的設(shè)計(jì)中存在大量的解決方案。也就是說，工程師設(shè)計(jì)和制造了不必要的復(fù)雜和復(fù)雜的設(shè)備，盡管這種設(shè)備很少或根本沒有“現(xiàn)實(shí)世界”的應(yīng)用[2，8]。在這篇綜述中，我們回顧了微流控技術(shù)的起源，并重點(diǎn)介紹了該領(lǐng)域的主要發(fā)展，正是這些技術(shù)將微流控技術(shù)帶到了今天。

2微流控研究領(lǐng)域的誕生

雖然微流控技術(shù)的許多進(jìn)步都發(fā)生在20世紀(jì)末，但它的起源與微電子學(xué)的起源是相同的。為了提高電話線中使用的機(jī)械繼電器系統(tǒng)的可靠性，貝爾電話實(shí)驗(yàn)室的威廉·肖克利、沃爾特·布拉頓和約翰·巴丁于1947年發(fā)明了晶體管[9]。在這項(xiàng)工作的基礎(chǔ)上，Jay Andrus為光刻技術(shù)申請(qǐng)了專利，該技術(shù)以前曾用于創(chuàng)建印刷電路板的圖案，以創(chuàng)建更精細(xì)的細(xì)節(jié)，從而使肖克利、布拉頓和巴丁等半導(dǎo)體設(shè)備能夠在硅中制造。這是光刻工藝(如圖2所示)，它后來成為微電子制造的標(biāo)準(zhǔn)。德克薩斯儀器公司的杰克·基爾比(1964年獲得專利)進(jìn)一步推進(jìn)了這項(xiàng)工作，他詳細(xì)說明了在單個(gè)硅晶體中可以制造多少離散元件，如晶體管、電阻和電容器，以形成振蕩器電路。第一個(gè)集成電路(IC)的展示帶來了微電子領(lǐng)域的一場(chǎng)革命，并開啟了公司尋求制造更小、更可靠的消費(fèi)電子產(chǎn)品的“硅時(shí)代”。這一點(diǎn)的影響是如此之大，以至于基爾比在2000年被授予諾貝爾獎(jiǎng)。

圖2.典型的光刻工藝。工藝包括將光致抗蝕劑在襯底上旋轉(zhuǎn)到所需的厚度，然后加熱以去除任何溶劑。然后，在曝光后烘焙(如果需要)加速抗蝕劑的固化之前，用紫外光通過光掩模照射抗蝕劑。對(duì)于正色調(diào)區(qū)域，未暴露于輻射的區(qū)域在顯影過程中被移除，而對(duì)于負(fù)色調(diào)區(qū)域則相反。

隨著硅谷革命的進(jìn)行，另一項(xiàng)將對(duì)未來微流體行業(yè)產(chǎn)生重大影響的新技術(shù)出現(xiàn)：噴墨打印。雖然理查德·斯威特在1965年首次在工作裝置中實(shí)現(xiàn)了這一點(diǎn)，但沃爾特·雷利于1879年首次描述了打印機(jī)背后的機(jī)械原理。瑞利解釋了不斷下降的流體如何分解成離散的液滴，以最小化它們的表面積(相對(duì)于相同體積的柱子)，從而減少表面能量。斯威特通過迫使墨水通過直徑35?μm的振動(dòng)噴嘴來利用這一現(xiàn)象。當(dāng)墨水離開噴嘴時(shí)，形成離散的液滴，然后由輸入電極充電。然后，液滴落在一個(gè)均勻的電場(chǎng)中，在液滴落到紙上之前，電場(chǎng)根據(jù)液滴的電荷使液滴偏轉(zhuǎn)。當(dāng)紙張?jiān)趪娮煜路揭苿?dòng)時(shí)，可以獲得每個(gè)液滴相對(duì)于時(shí)間的電荷軌跡，斯威特展示了一種能夠進(jìn)行中頻記錄的示波器，但與基于光學(xué)的方法相比，它具有更高的便利性和成本。在這臺(tái)示波器的設(shè)計(jì)和制造過程中，斯威特展示了可以被視為第一個(gè)微流控裝置的東西。Bassous等人在這項(xiàng)技術(shù)上的進(jìn)一步工作。1977年在IBM的研究表明，通過光刻(這一工藝已成為硅制造的標(biāo)準(zhǔn))，可以在單個(gè)硅晶片上制造一系列噴墨噴嘴。雖然這不僅有助于噴墨打印機(jī)的商業(yè)化，使其對(duì)消費(fèi)者來說更實(shí)惠和可靠，但這一過程也表明，硅可以用作大規(guī)模制造微流控設(shè)備的材料。

隨著時(shí)間的推移，更廣泛的傳感器和換能器以及更精細(xì)的硅光刻和刻蝕技術(shù)被開發(fā)出來，研究人員開始將注意力轉(zhuǎn)向使用這些技術(shù)來解決電子學(xué)問題。分子分析是第一個(gè)獲得這種濃度的領(lǐng)域，因?yàn)楹苊黠@，最大限度地減少作為當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)的流體系統(tǒng)的好處可能會(huì)導(dǎo)致更強(qiáng)大的設(shè)備。

考慮到與微流體相關(guān)的現(xiàn)象，斯坦福大學(xué)于1979年發(fā)表的工作詳細(xì)介紹了微尺度氣相色譜系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和制造。在這本開創(chuàng)性的出版物中，特里等人。描述他們的設(shè)備，通過光刻和蝕刻步驟的組合制造，如何由一個(gè)注射閥和一個(gè)1.5?m長的毛細(xì)管線圈組成。一種熱導(dǎo)傳感器也是用IC行業(yè)開發(fā)的技術(shù)制造的，它是以批量工藝制造的，并連接到毛細(xì)管的末端作為檢測(cè)器。當(dāng)該檢測(cè)器與毛細(xì)管結(jié)合以分離系統(tǒng)中的氣體時(shí)，可以對(duì)注入氣體混合物的組成提供高靈敏度和特定的分析。此外，本文還詳細(xì)介紹了減小毛細(xì)管橫截面積如何導(dǎo)致裝置性能的提高--符合1.2節(jié)所述的理論。此外，所選閥門的死體積為~4?NL，能夠?qū)⑿≈??NL的體積注入毛細(xì)管，顯示了減小設(shè)備尺寸如何導(dǎo)致更低的試劑消耗。盡管這種設(shè)備可以在一個(gè)5?厘米的硅片上制造(見圖3)，但它的性能仍然可以與當(dāng)時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)相媲美。這種設(shè)備現(xiàn)在被廣泛認(rèn)為是第一個(gè)“芯片實(shí)驗(yàn)室”或“微全分析系統(tǒng)”，盡管這些術(shù)語在這一點(diǎn)上還沒有被創(chuàng)造出來。此外，人們普遍認(rèn)為，這篇論文預(yù)示著微流體作為一個(gè)獨(dú)立領(lǐng)域的真正誕生。事實(shí)上，即使在今天，氣相色譜系統(tǒng)仍然符合微量全分析系統(tǒng)的定義，盡管這些標(biāo)準(zhǔn)在這一點(diǎn)上還沒有到位。

圖3.Terry等人描述的氣相色譜系統(tǒng)的照片。裝置由一根長1.5?m的螺旋毛細(xì)管柱組成，進(jìn)樣(右上)和排氣(右)。通過閥門(左上角)控制裝置內(nèi)的流量，然后在裝置的右側(cè)可以看到毛細(xì)管線圈和檢測(cè)器。B-示意圖，顯示了一個(gè)硅片上的所有流體處理部件。